脂蛋白（Lipoproteins）类型与作用机理

（心血管疾病研究、细胞标志物、疾病标志物、脂质运输载体、“好”胆固醇、“坏”胆固醇）

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提供产品有：

▶ 天然脂蛋白（HDL、LDL、VLDL）

▶ 修饰化脂蛋白（氧化修饰Ox-LDL、Ox-HDL；乙酰化修饰Ac-LDL、Ac-HDL）；

▶ 荧光标记脂蛋白（DiI-HDL、DiI-LDL、DiI-Ac-LDL、DiI-Ox-LDL）

专题关键词：

HDL 高密度脂蛋白；LDL 低密度脂蛋白；DiI 红色荧光标记脂蛋白DiI-LDL；Receptor-mediated endocytosis 受体介导的内吞作用；Cholesterol 胆固醇；Cholesteryl ester (CE) 胆固醇酯；Triglyceride (TG) 甘油三酯；Cardiovascular diseases 心血管疾病；Atherosclerosis (AS) 动脉粥样硬化；Macrophages 巨噬细胞；Scavenger receptor 清道夫受体； 

背景介绍：

脂质（Lipids）是一组有机化合物，包含脂肪酸（及衍生物）、类固醇、蜡和许多天然油，溶解于有机溶剂，不溶于水。血浆内脂质包含甘油三醇、脂肪酸、脂溶性维生素和类固醇，都需要通过载体蛋白来运输。血清白蛋白把脂肪从脂肪组织运到心脏、肌肉和肝组织。视黄醇结合蛋白（RBP）运输维生素A。类固醇通过类固醇载体蛋白运到靶向细胞。

脂蛋白（Lipoproteins）是由脂质和蛋白构成的生化集合分子，脂质或其衍生物可能以共价或非共价结合的方式连接到蛋白上。血浆中脂蛋白运输体内大多数的脂质，包括甘油三酯、磷酸酯和胆固醇。脂蛋白构成了各种类型的酶、结构蛋白、转运体、粘附素、抗原和毒素。比如，低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL），转运血液中脂肪；叶绿体和线粒体中的跨膜蛋白；细菌脂蛋白。这些脂蛋白颗粒的功能就是通过血液循环系统实现胆固醇和脂肪的全身运输。

脂蛋白（Lipoproteins）的通用结构包括：①核心（core）结构：由甘油三酯和/或胆固醇酯构成的一粒微滴（droplet）；②表面单层（surface monolayer）：包含磷脂、游离胆固醇（也称为未酯化胆固醇）；③特定蛋白（载脂蛋白，比如：低密度脂蛋白中的Apo B-100）。 

▶ 天然脂蛋白类型：

脂蛋白（Lipoproteins）是血脂在血液中存在、转运及代谢的形式。血清脂蛋白通过超高速离心，并且根据密度大小差异，将脂蛋白分为乳糜微粒（Chylomicron，CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、以及极低密度脂蛋白的代谢中间产物-中间密度脂蛋白（IDL）。这些脂蛋白之间蛋白到脂质的含量不同，特别是在载脂蛋白（apoproteins）和脂质含量不同【见总表1】。 

以下介绍几种主要脂蛋白的生理活性，

1、乳糜微粒（Chylomicron，CM）

2、极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein，VLDL）

3、低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）

4、 高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein，HDL）

▶ 修饰化脂蛋白（氧化修饰，乙酰化修饰）

1、LDL氧化修饰的形成方式

LDL氧化修饰的方式有很多种，常见的有：1）细胞介导的LDL氧化修饰，又称为生物氧化修饰的LDL。如内皮细胞，巨噬细胞，单核细胞都具有此功能；2）过度金属离子Ca2+、Fe2+等，在体外适宜条件下与LDL孵育一段时间后，也能使LDL发生氧化变构。因是利用化学物质氧化LDL，故称为化学氧化修饰的LDL。3）还有其他形式的氧化修饰，包括物理方法如紫外线、钴60对LDL进行氧化修饰，或过氧化物酶催化LDL转变成Ox-LDL。

2、 LDL氧化修饰的过程

LDL的氧化可人为划分为三个阶段。最初为迟滞阶段，消耗内源性抗氧化剂（VitE）；增殖阶段，PUFAs快速氧化为脂质氢过氧化物；分解阶段，脂质氢过氧化物转变为反应性的醛。这些醛包括丙二醛（MDA）、4-羟烯酸（4-HNE）等，并可以和ApoB发生共价结合（主要和ApoB的赖氨酸残基结合），形成新的抗原决定簇。Ox-LDL丧失与天然LDL受体结合的能力，被清道夫受体所识别。

3、氧化修饰后LDL理化的生物学特性

Ox-LDL不同于天然LDL。Ox-LDL内维生素E含量下降，游离氨基减少，琼脂糖电泳速率增快。LDL中所含的大量卵磷脂转变为溶血卵磷脂。氧化修饰程度低时，ApoB以分解为主。修饰程度高时，降解的ApoB又可重新聚合成大分子。氧化LDL还具有一系列生物学毒性作用。氧化修饰后的LDL不能经LDL受体代谢，由清道夫受体识别、结合、内吞饮入细胞并丧失正常的胆固醇代谢途径，引起细胞内脂质沉积，泡沫样变。

4、氧化修饰LDL和其它修饰LDL的区别和联系

氧化的LDL（Oxidized LDL，Ox-LDL）是修饰LDL中的一种，还包括乙酰化LDL、以及丙二醛（MDA）、4-羟烯酸（4-HNE）直接结合的LDL，这些未经氧化修饰，仅仅是经一般化学修饰的LDL称为衍化LDL。两者都可被清道夫受体识别，诱导泡沫细胞的形成。

但两者之间也有些差异，主要表现在：1）细胞生理功能方面，Ox-LDL可诱发细胞毒性作用，影响花生四烯酸代谢，抑制胆固醇酯化作用等，但衍化LDL无上述效应；2）Ox-LDL消耗LDL内源性抗氧化物质，使LDL上的维生素E含量下降，而MDA-LDL无上述效应；3）Ox-LDL涉及脂质过氧化反应，LDL中的PUFAs被氧化。MDA对LDL修饰，是直接和ApoB-100结合成希夫氏碱，脂质过氧化反应轻微；4）LDL的氧化修饰中，在氧化程度低时，ApoB降解；在氧化程度高时，ApoB又可发生再聚合。MDA-LDL的修饰中，ApoB无降解、聚合发生；5）Ox-LDL的荧光峰波长为430nm，而MDA-LDL的荧光峰波长为460nm。

5、修饰脂蛋白（氧化，乙酰化）的清道夫途径

天然脂蛋白如LDL，由LDL受体识别。LDL和LDL受体结合后，内吞入细胞，与溶酶体结合。在溶酶体酶的作用下，蛋白质降解为氨基酸，胆固醇酯水解为游离胆固醇和脂肪酸。此受体受到细胞内胆固醇含量的下降调节，当细胞内胆固醇的含量增多时，LDL受体的量便会减少。因此，天然LDL经这一途径代谢，不会引起胆固醇酯在细胞内堆积。

修饰化脂蛋白如Ox-LDL不被LDL受体识别，通过另一途径-清道夫受体途径代谢。清道夫受体主要参与修饰LDL的代谢，没有下降调节的特点，不受细胞内胆固醇含量的应答。通过此途径，修饰LDL被摄取和降解的速度都比正常LDL快。因此，LDL这一代谢途径直接参与疾病如动脉粥样硬化中泡沫细胞的形成。

图：不同清道夫受体识别Ox-LDL的作用机制。描述：Multiple types of scavenger receptors have been identified to recognize and interact with different forms of OxLDL. The major scavenger receptors responsible for OxLDL uptake by macrophages (MF) are: class A scavenger receptors SRAI/II and class B scavenger receptor CD36. OxLDL immune complexes OxLDL are recognized and metabolized via Fcγ receptors. OxLDL, particularly MM-LDL may also be recognized by TLR-4 receptors. Each of these receptors recognizes a different component of the OxLDL particle with SRAI/II receptors recognizing modification of the Apo B protein, CD36 recognizing oxidized phospholipids, and TLR-4 recognizing oxidized cholesteryl esters. The major OxLDL uptake pathway in endothelial cells (ECs) is LOX-1 receptor that also recognizes Apo B modifications. ECs also express CD36 and other types of scavenger receptors. Scavenger receptors are also expressed in other cell types, including smooth muscle cells and platelets. 

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